Une molécule active identifiée chez la levure !

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Le BPAN est une pathologie rare et orpheline de traitement dont la cause est due à des mutations dans le gène WDR45 (codant pour la protéine WIPI4). La difficulté à utiliser des modèles de cellules tels que les cellules de patients, a rendu urgent le développement de modèles cellulaires plus simples pour la recherche de nouveaux traitements efficaces.

C’est pour cela que l’Association Autour du BPAN - avec le soutien de la Fondation Maladies Rares - a choisi de financer les travaux du Dr Lasserre – INSERM U1211 MRGM (Maladies Rares : Génétique et Métabolisme) à Bordeaux ⁽¹⁾ - basés sur l’utilisation de Saccharomyces cerevisiae couramment appelée levure du boulanger.

La levure est un organisme qui offre une alternative de modèle d’étude très intéressante. En effet, la conservation des gènes entre S. cerevisiae et l’Homme fait que des études réalisées sur ce modèle sont applicables au modèle humain, et pour aller plus loin, aux maladies humaines ⁽²⁾.

L’objectif principal de ce projet est le repositionnement pharmacologique ⁽³⁾ pour pallier à l’absence de la protéine WIPI4, dont la production est affectée par les mutations dans le gène WDR45. La méthode utilisée consiste dans un premier temps à reproduire la situation pathologique du BPAN en inactivant le gène de la levure qui correspond au gène humain WDR45. Par la suite, les chercheurs vont tester, en une unique manipulation, un large panel de molécules en seulement quelques semaines (voir Figure 1).
A ce jour, une première molécule d’intérêt a pu être mise en évidence. Elle va être utilisée comme contrôle positif pour tester une banque d’environ 1300 autres molécules (possédant une autorisation de mise sur le marché), et sera également testée sur des cellules de patients.

Actuellement, une étudiante de Master 2, dont le stage est financé par l’association, rédige son mémoire bibliographique (synthèse d’articles scientifiques et description du projet concernant le BPAN) avant de commencer les expérimentations début 2020.

⁽¹⁾ https://mrgm.fr/
⁽²⁾ Lasserre et al., 2015. Article à télécharger ici
⁽³⁾ Le repositionnement pharmacologique consiste à utiliser des molécules pharmacologiques déjà présentes sur le marché pour identifier des pistes de nouvelles cibles thérapeutiques.

Figure 1. Méthode de criblage de molécules pharmacologiques sur levures mimant le BPAN. Les levures sont d’abord cultivées dans des conditions où elles peuvent croitre (1). Elles sont ensuite déposées sur un milieu solide offrant des conditions où elles ne peuvent pas pousser (2). Des filtres stériles sont déposés (3) puis imbibés par des composés chimiques (une molécule par filtre) (4). Si une molécule est active positivement, alors un halo de croissance est observé autour du filtre. Le criblage ciblé de quelques molécules a permis d’identifier une première molécule active sur les levures mimant le BPAN.

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